Sindromul Ovarelor Polichistice - Dr. Ioan Boleac
Sindromul Ovarelor Polichistice
Cum trebuie să se protejeze gravidele de coronavirus?
aprilie 13, 2020
Incontinența urinară de efort – Tratament Modern
mai 14, 2020
Sa scrii despre Sindromul Ovarelor Polichistice (PCOS) si anovulatia cronica este important pe de o parte, si relativ dificil pe de alta parte. De ce este important? In primul rand pentru ca PCOS este cea mai frecventa afectiune asociata cu anovulatia cronica, ce intereseaza intre 8 si 13% dintre femeile de varsta reproductiva, iar pana la 70% dintre femeile afectate raman nediagnosticate. In al doilea rand pentru ca anovulatia cronica, daca persista pe o perioada lunga, poate avea consecinte serioase, ca infertilitate si risc crescut pentru hiperplazia si cancerul de endometru, diabet zaharat de tip II, boli cardiovasculare, scaderea masei osoase si fracturi. De ce este dificil? Pentru ca PCOS, dupa cum ii spune si numele, nu este o boala endocrina specifica, ci un sindrom, adica o colectie de simptome si semne, si nici un singur simptom, semn sau test nu este diagnostic.

Astfel ca femeile cu PCOS prezinta diverse trasaturi reproductive (ciclu menstrual neregulat, hirsutism, infertilitate si complicatii ale sarcinii), psihologice (depresie, anxietate si afectarea modului in care femeia gandeste despre si isi percepe propriul corp) si metabolice (rezistenta la insulina, sindrom metabolic, diabet zaharat de tip II si factori de risc cardiovascular).
Acest articol nu are pretentia de a fi atotcuprinzator din punct de vedere medical, ci doar vrea sa traseze cateva directii clare in ceea ce priveste diagnosticul si tratamentul PCOS, subliniind modul in care existenta acestui sindrom si modalitatile sale de management impacteaza viata femeii.


DIAGNOSTIC

Tinand cont de heterogenicitatea acestui sindrom, nu este surprinzator ca stabilirea criteriilor de diagnostic pentru PCOS a fost o adevarata provocare. De-a lungul timpului au fost facute mai multe incercari, dar criteriile care sunt cel mai larg folosite in prezent sunt cele stabilite la Rotterdam in 2003, in conferinta societatilor de medicina reproductiva din Europa si SUA (ESHRE si ASRM):
1. Oligoovulatie si/sau anovulatie;
2. Hiperandrogenism clinic sau biochimic;
3. Aspect ecografic de ovare polichistice.

Pentru a pune diagnosticul de PCOS, trebuie sa fie prezente cel putin 2 din cele 3 criterii mentionate mai sus. Totodata, diagnosticul este conditionat de excluderea altor afectiuni endocrine care pot prezenta manifestari clinice asemanatoare.

Vreau sa mentionez aici si Ghidul de diagnostic si tratament al PCOS din 2018, elaborat tot sub obladuirea ESHRE si ASRM, care pastreaza criteriile de diagnostic de la Rotterdam, cu unele mici modificari.

Asadar, sa luam pe rand criteriile de diagnostic:

1. Ciclu menstrual neregulat si disfunctii ovulatorii >>

Un ciclu menstrual normal este rezultatul unei functii normale a ovarelor. Intervalul normal dintre 2 menstre succesive este de 21-35 de zile. Menstrele care apar la mai putin de 21 de zile sau la mai mult de 35 de zile indica o disfunctie ovulatorie. Polimenoreea este definita ca cicluri menstruale regulate la intervale mai mici de 21 de zile, iar oligomenoreea ca un numar de menstre mai mic de 8 pe an. Amenoreea inseamna lipsa ciclului menstrual. Pacientele PCOS prezinta in 60 - 85% dintre cazuri neregularitati ale menstrei, cel mai adesea oligomenoree sau amenoree, si mult mai rar polimenoree.

Ciclurile menstruale neregulate sunt definite ca:
• la mai mult de 3 ani dupa menarha (primul ciclu menstrual) si pana la perimenopauza: cicluri mai mici de 21 de zile sau mai mari de 35 de zile, sau un numar mai mic de 8 cicluri pe an;
• la mai mult de 1 an dupa menarha: orice ciclu mai mare de 90 de zile;
• in anii 2 si 3 dupa menarha: cicluri mai mici de 21 de zile sau mai mari de 45 de zile;
• amenoree primara la 15 ani sau la mai mult de 3 ani de la telarha (dezvoltarea sanilor).

De ce sunt necesare aceste precizari vis-à-vis de menarha? Pentru ca in primul an dupa menarha, ciclul menstrual neregulat este considerat normal.

Consider necesare 2 mentiuni:

• un ciclu menstrual regulat sugereaza puternic prezenta ovulatiei, dar nu poate fi privit ca o dovada a ovulatiei; lipsa ovulatiei este de regula insotita de un ciclu menstrual neregulat, dar se poate asocia si cu un ciclu regulat; de aceea, la o pacienta cu ciclu menstrual regulat, este necesara uneori confirmarea ovulatiei, fie ecografic, fie hormonal (prin dozarea progesteronului seric);
• diagnosticul PCOS la adolescente este dificil, deoarece unele caracteristici ce fac parte din criteriile diagnostice la varsta adulta sunt prezente in mod normal la adolescenta; astfel, neregularitatea menstrei este normala in primul an dupa menarha, acneea are o prevalenta crescuta la adolescente, hirsutismul este dificil de identificat si cuantificat (pt ca scorurile folosite au fost realizate pentru femeia adulta), iar criteriul ecografic nu poate fi folosit in primii 8 ani dupa menarha, datorita faptului ca ovarele cu multi foliculi sunt normale la adolescente; de aceea, se asteapta de regula 3 ani dupa menarha pentru a incepe investigatiile si analizele pentru PCOS in cazul unui ciclu neregulat.
2. Hiperandrogenism biochimic sau clinic >>

Manifestarile clinice ale hiperandrogenismului (HA) includ hirsutismul, acneea si alopecia androgena, toate avand legatura cu efectul androgenilor asupra unitatii pilosebacee; cum sensibilitatea unitatii pilosebacee variaza semnificativ de la o persoana la alta, corelatia dintre nivelul biochimic al androgenilor si manifestarile clinice ale HA este slaba.

Hirsutismul reprezinta cresterea excesiva a parului terminal pe fata si corp cu o distributie de tip masculin. Este obiectivat cu ajutorul scalelor vizuale standardizate, cea mai folosita fiind scala Ferriman-Gallwey modificata; valorile cut-off in functie de care se stabileste severitatea hirsutismului variaza in functie de rasa si etnie, asa ca nu exista o valoare cut-off universala. In ceea ce priveste acneea, desi au fost mai multe incercari de cuantificare, in prezent nu avem o scala vizuala universal acceptata pentru evaluarea ei; cuantificarea severitatii acneei ar trebui sa tina cont de numarul, distributia si severitatea leziunilor active, cat si de cicatricele reziduale. In cazul alopeciei androgene, scala vizuala Ludwig este cea preferata pentru obiectivarea severitatii si distributiei alopeciei; patternul dupa care se pierde parul este urmatorul: la inceput este afectat crestetul capului, pentru ca in formele mai severe sa fie afectate si fruntea si tamplele.

Vreau sa precizez ca, aproape de fiecare data cand apar, manifestarile clinice ale HA au un impact psihosocial negativ puternic asupra pacientei cu PCOS.

Cel mai important androgen produs de ovar este testosteronul, asa ca HA biochimic este diagnosticat pe baza masurarii nivelului de testosteron liber din sange. Sau cel putin asta se incearca, pentru ca in practica este dificil de stabilit diagnosticul de HA biochimic. Si asta pentru ca, pe de o parte masuratorile directe ale testosteronului liber din sange sunt inexacte, iar pe de alta parte, metodele noi de masurare (de exemplu LCMS, adica cromatografie lichida – spectometrie de masa), care sunt sofisticate si precise, sunt scumpe si rar disponibile tehnic. O alta cale este ca laboratoarele de analize sa precizeze nivelul calculat de testosteron liber, nivelul calculat de testosteron biodisponibil sau FAI (indicele de androgeni liberi).

Daca testosteronul liber nu are un nivel crescut in sange, se poate doza nivelul unor alti hormoni androgeni (andronstendiona sau DHEA-S dehidroepiandrosteron-sulfat), dar aceste masuratori aduc putine informatii in plus pentru diagnosticul PCOS.

In cazul pacientelor ce utilizeaza contraceptive orale, diagnosticul HA biochimic nu este posibil, datorita efectului pe care il are aceasta medicatie asupra transportului si productiei de androgeni. Pacienta trebuie sa intrerupa contraceptivele pentru cel putin 3 luni inaintea dozarii androgenilor.

Obiectivarea HA biochimic are cea mai mare valoare in diagnosticarea PCOS la pacientele la care manifestarile clinice ale HA sunt neclare sau absente.  

3. Aspect ecografic de ovare polichistice >>

Conform criteriilor de la Rotterdam, aspectul ecografic de ovare polichistice este definit ca prezenta a 12 sau mai multi foliculi ce masoara 2-9 mm in diametru si/sau volumul ovarului mai mare de 10 mL³, la cel putin unul dintre ovare.

Ghidul de diagnostic si tratament al PCOS elaborat in 2018 a urcat numarul de foliculi de 2-9 mm necesari pentru indeplinirea aspectului ecografic de ovare polichistice la 20.

Criteriul ecografic nu trebuie folosit in diagnosticul PCOS la paciente ce au mai putin de 8 ani de la menarha, datorita incidentei mari a ovarelor bogate in foliculi la aceasta varsta.


Dupa cum am mentionat mai sus, diagnosticul PCOS este si un diagnostic de excludere, care presupune eliminarea altor cauze de anovulatie cronica si de exces de androgeni, ca: hipotiroidism, hiperprolactinemie, tumori secretante de androgeni (de ovar sau de suprarenala), sindrom Cushing, hiperplazia congenitala de suprarenala, medicatie (antidepresive, anticonvulsivante, agenti androgeni).

FIZIOPATOLOGIE

Nu vreau sa intru in amanunte, dar vreau sa mentionez ca PCOS prezinta, pe langa criteriile diagnostice mentionate mai sus, si alte aspecte fiziopatologice des intalnite la aceste paciente: raport inversat FSH/LH, rezistenta la insulina, risc crescut de cancer de endometru, anomalii metabolice (anomalii ale metabolismului glucozei, dislipidemii, un status generalizat proinflamator, sindrom metabolic) care duc la un risc crescut cardiovascular.

MANAGEMENT

1. Bunastarea psihica >>

PCOS are un impact negativ asupra calitatii vietii.

Depresia si anxietatea sunt mai frecvente la femeile cu PCOS decat in populatia generala, atat la varsta adulta, cat si in adolescenta. Medicul poate evalua existenta acestor simptome prin intrebari specifice, ca de exemplu:

“In ultimele 2 saptamani, cat de des ai intampinat urmatoarele probleme:

  • Te-ai simtit abatuta, deprimata sau fara speranta?
  • Nu ai simtit placere sau interes in a face anumite lucruri?
  • Te-ai simtit nervoasa sau anxioasa?
  • Nu ai fost capabila sa te opresti din a-ti face griji?”

In functie de raspunsurile pacientei, ea poate fi ajutata prin psihoterapie. Uneori este nevoie chiar de tratament farmacologic, cu antidepresive sau anxiolitice; aceasta medicatie poate duce insa la cresterea in greutate.

Factori ca obezitatea, infertilitatea, hirsutismul sau folosirea medicatiei hormonale in PCOS pot actiona independent, ducand la cresterea anxietatii si depresiei si modificarea bunastarii emotionale.

In special adolescentele PCOS pot avea o imagine de sine negativa. Medicul poate evalua imaginea de sine a pacientei prin intrebari specifice, ca de exemplu:

  • Te gandesti mult la modul in care arati? Ti-ai dori sa te gandesti mai putin la asta?
  • Petreci mai mult de o ora pe zi gandindu-te la modul in care arati?
  • Ce nemultumiri ai in legatura cu modul in care arati?
  • Modul in care arati iti afecteaza munca sau timpul petrecut cu familia si prietenii?

PCOS se asociaza si cu o frecventa crescuta a tulburarilor de alimentatie. In acest caz, pacienta poate fi ajutata prin psihoterapie.

2. Modificarea stilului de viata >>

Legatura puternica dintre obezitate, hiperandrogenism, rezistenta la insulina, anomaliile ciclului menstrual si infertilitate, face ca modificarea stilului de viata sa fie extrem de importanta pentru femeile cu PCOS, punand accentul pe nutritie si activitatea fizica. Chiar si o reducere mica a greutatii, de pana la 5%, un scop usor de atins, duce la modificari semnificative ale metabolismului si functiei reproductive, si este considerata un succes al reducerii greutatii dupa 6 luni.

Medicul trebuie sa ia in considerare si factorii psihologici, ca anxietatea, depresia, afectarea imaginii de sine si tulburarile de alimentatie, si sa-i abordeze intr-un mod optim, pentru a creste aderenta pacientei la modificarile aduse stilului de viata.

Intre 50 si 60% dintre femeile cu PCOS sunt obeze. Obezitatea creste modest riscul de dezvoltare a PCOS. Obezitatea per se este asociata cu rezistenta la insulina si hiperinsulinemia compensatorie, astfel ca, la pacienta PCOS, obezitatea agraveaza gradul de rezistenta la insulina si hiperinsulinemie. Obezitatea per se este asociata si cu hiperandrogenism, adica cu nivelul crescut de testosteron liber, dar si cu cresterea estrogenilor (prin aromatizarea androgenilor in tesutul adipos). Prevalenta ciclului menstrual neregulat, a sangerarilor disfunctionale, a hirsutismului si infertilitatii este mai mare la pacientele PCOS obeze decat la pacientele PCOS slabe, iar obezitatea este un factor de risc independent pentru dezvoltarea diabetului. Obezitatea are efecte negative si asupra evolutiei sarcinii, pentru ca femeile obeze prezinta o prevalenta crescuta a avortului, diabetului gestational si a preeclampsiei, indiferent daca au sau nu si PCOS.

Trebuie sa avem in minte faptul ca femeile cu PCOS au o prevalenta crescuta a obezitatii, deci si o nevoie clara de preventie a obezitatii. Toate pacientele cu PCOS necesita o monitorizare regulata a schimbarilor in greutate si a excesului de greutate, la minimum 6 luni; la acea evaluare, trebuie masurate inaltimea, greutatea si circumferinta taliei, si trebuie calculat BMI (indicele de masa corporala).

Reducerea greutatii reprezinta strategia terapeutica de prima linie pentru femeile supraponderale sau obeze. Pierderea in greutate duce la reducerea nivelului androgenilor liberi, deci la scaderea stimularii androgene a parului si a pielii. Prin reducerea in greutate este imbunatatita si functia ovulatorie, deci creste rata de conceptie.

In ciuda dezbaterilor prelungite asupra superioritatii unor anumite diete (de exemplu, s-a afirmat ca dieta cu scaderea carbohidratilor este superioara celei cu scaderea grasimilor), nu s-a dovedit ca o anumita dieta este mai buna decat celelalte in cazul pacientelor cu PCOS. Astfel, cea mai buna modificare a dietei pentru reducerea greutatii, ramane scaderea semnificativa a aportului caloric net. Pentru reducerea greutatii, se indica in prezent un deficit energetic de 30% sau de 500-750 kcal/zi, in functie de greutate, nivelul de activitate fizica si nevoile energetice ale pacientei (adica un aport caloric de 1200-1500 kcal/zi).

Tratamentul cu metformin (un agent de crestere a sensibilitatii la insulina) poate facilita pierderea in greutate, prin scaderea apetitului. Totusi, efectul este modest si inconstant, asa ca nu se recomanda folosirea acestui medicament doar pentru reducerea greutatii.

Beneficiile activitatii fizice in imbunatatirea sanatatii cardiovasculare si a evolutiei diabetului au fost demonstrate pentru populatia generala. La pacientele PCOS se recomanda in prezent pentru mentinerea sanatatii si prevenirea castigului in greutate, urmatoarele:

  • Pentru adultii de 18-64 ani: minimum 150 de minute/saptamana de activitate fizica de intensitate moderata sau 75 de minute/saptamana de activitate fizica de intensitate mare, sau o combinatie a acestora, incluzand activitati pentru intarirea musculara in 2 zile neconsecutive pe saptamana;
  • Pentru adolescente: minimum 60 de minute/zi de activitate fizica de intensitate moderata spre mare, incluzand activitati pentru intarirea musculara de cel putin 3 ori pe saptamana;
  • Activitatea fizica trebuie efectuata in reprize de minimum 10 minute sau 1000 de pasi, scopul fiind cel putin 30 de minute in majoritatea zilelor.

Pentru pierderea modesta in greutate sau prevenirea recastigarii in greutate, se recomanda urmatoarele:

  • Minimum 250 de minute/saptamana de activitate fizica de intensitate moderata sau 150 de minute/saptamana de activitate fizica de intensitate mare, sau o combinatie a acestora, incluzand activitati pentru intarirea grupelor musculare majore in 2 zile neconsecutive pe saptamana;
  • Minimizarea sedentarismului, a timpului petrecut asezat sau in fata unui ecran.

Activitatile fizice pot include mers, ciclism, treburi casnice, jocuri sau sporturi. Se recomanda ca activitatea fizica sa fie crescuta progresiv, cu 5% saptamanal. Se pot folosi pentru monitorizarea personala dispozitive sau tehnologii specifice fitness-ului, pentru numararea pasilor sau masurarea intensitatii exercitiilor.

3. Tratamentul farmacologic pentru alte indicatii decat infertilitatea >>
Femeile cu PCOS cauta ajutor medical pentru una sau mai multe dintre urmatoarele probleme:

  • Ciclu menstrual neregulat;
  • Simptome ale excesului de androgeni: hirsutism, acnee, alopecie;
  • Infertilitate

Riscurile pe termen lung ale pacientelor cu PCOS includ:                         

  • Risc crescut pentru hiperplazie si cancer de endometru;
  • Risc crescut pentru infertilitate;
  • Risc crescut pentru diabet zaharat tip 2;
  • Risc crescut pentru boli cardiovasculare.

a) Tratamentul ciclului menstrual neregulat

Contraceptivele orale combinate (COC) reprezinta cel mai des utilizat tratament al anomaliilor de ciclu menstrual asociate cu anovulatia cronica, si sunt folosite atat la femeia adulta PCOS, cat si la adolescenta PCOS. Relativ recent au aparut pe piata si formele de administrare transdermala si intravaginala. Totodata, formulele combinate cu estrogen si progesteron ofera si protectie endometriala (datorita progesteronului, care atenueaza cresterea endometrului), prevenind astfel sangerarea uterina anormala si scazand riscul pentru hiperplazie si cancer de endometru.

Vreau sa mentionez ca in prezent nu se recomanda folosirea unor COC specifice (adica folosirea anumitor tipuri si doze de estrogen si progesteron), pentru ca aceste medicamente sunt folosite off-label in tratamentul PCOS si nivelul de dovezi stiintifice este limitat. In general, cand prescriem COC pentru paciente PCOS trebuie sa incercam sa folosim doza cea mai mica de estrogen care sa fie si eficienta (in general 20-30 micrograme de etinil-estradiol), si sa luam in considerare contraindicatiile absolute si relative si efectele adverse ale COC, dar si factorii de risc specifici PCOS, ca un BMI crescut, dislipidemia sau hipertensiunea arteriala.

(Folosirea off-label a unui medicament se refera la situatia in care acel medicament este folosit pentru o indicatie, pe o cale de administrare sau la un grup de pacienti care nu au fost incluse in prospectul aprobat al medicamentului)

La pacientele care se regasesc in situatii in care nu este indicata folosirea preparatelor hormonale combinate, este indicata folosirea medicamentelor ce contin doar progesteron, si ele eficiente in regularizarea menstrelor si protectia endometrului. Si aceste medicamente se administreaza oral in mod obisnuit, dar pot fi administrate si subcutanat, intramuscular, intravaginal sau intrauterin. Exemple de situatii in care nu pot fi folosite COC sunt: pacientele cu varsta peste 40 de ani, fumatoarele, paciente cu afectiuni importante (ca boli cardiovasculare, diabet zaharat cu afectare vasculara, lupus eritematos sistemic sever, etc.), paciente cu efecte adverse severe la folosirea COC.

b) Tratamentul hiperandrogenismului clinic

Managementul medical al hirsutismului include COC, agenti cu utilizare topica si antiandrogeni. COC sunt eficiente impotriva hirsutismului, in principal pentru ca suprima productia ovariana de androgeni LH-dependenta. Studiile sustin siguranta folosirii lor la pacientele cu PCOS, cu mentiunea ca se recomanda folosirea COC ce contin 35 mcg de etinil-estradiol si acetat de ciproterona (de exemplu Diane 35) doar pentru tratamentul hirsutismului si acneei moderat-severe, datorita riscului mare de tromboza venoasa profunda. Antiandrogenii sunt eficienti in tratamentul hirsutismului, singuri sau in combinatie cu COC, dar ei trebuie folositi ca medicatie de linie a doua, dupa ce tratamentele cosmetice si folosirea COC au esuat, si numai impreuna cu o metoda contraceptiva de incredere (de exemplu DIU, adica sterilet), pentru ca printre efectele lor adverse se numara afectarea dezvoltarii sexuale a unui fat de sex masculin sau toxicitatea hepatica. Folosirea altor medicatii ca metformin, statine, vitamina D sau inositol pentru tratamentul hirsutismului nu este sustinuta de dovezi stiintifice.

In cazul alopeciei androgene, terapiile eficiente si de incredere sunt limitate. Cel mai adesea sunt folositi agentii antiandrogeni, singuri sau impreuna cu COC, si numai impreuna cu o metoda contraceptiva de incredere, asa cum am mentionat mai sus, datorita efectelor lor adverse.  

c) Tratamentul anomaliilor metabolice

Pentru tratamentul anomaliilor metabolice sunt folositi agenti terapeutici care cresc sensibilitatea la insulina. Dintre acesti agenti, metforminul este cel mai larg folosit la nivel mondial pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2. El este folosit off-label si in tratamentul PCOS, in doze ce variaza intre 1500 si 2000 mg zilnic. Se considera ca tratamentul cu metformin creste sensibilitatea la insulina, scade greutatea si BMI, scade tensiunea arteriala si LDL-colesterolul, si imbunatateste in general statusul proinflamator cronic la pacientele cu PCOS. Metforminul da reactii adverse gastrointestinale (greata, voma, diaree, constipatie, etc) destul de frecvent, ele fiind dependente de doza; folosirea sa poate duce si la scaderea nivelului de vitamina B12, ce poate cauza parestezii, pierderi de memorie sau anemie. De aceea se recomanda inceperea tratamentului cu o doza mica de metformin (250-500 mg), care sa fie apoi crescuta gradual la 1-2 saptamani pana se ajunge la doza dorita. Exista si alti agenti terapeutici care cresc sensibilitatea la insulina, thiazolidinedionele, dar experienta in folosirea lor este chiar limitata, asa ca pentru moment, metforminul ramane medicamentul preferat.

COC nu corecteaza in principiu nici una dintre anomaliile metabolice intalnite la pacientele cu PCOS. Sunt unele studii care afirma ca folosirea COC duce chiar la scaderea sensibilitatii la insulina.

Inositolul, care exista sub forma a mai multi stereoizomeri, printre care si myo-inositolul, este un supliment alimentar care joaca un rol in metabolismul insulinei. Desi dovezile stiintifice serioase lipsesc, el este folosit off-label in tratamentul PCOS, pentru ca sunt unele studii care au sugerat beneficii la nivel metabolic si ovulator.

4. Tratamentul infertilitatii >>

Deoarece tratamentul infertilitatii din cadrul PCOS nu reprezinta subiectul principal al acestui articol, voi incerca sa sintetizez principalele linii de management al infertilitatii.

a) Prima linie de tratament non-farmacologic este reprezentata de modificarea stilului de viata: optimizarea unor factori ca glicemie, greutate, tensiune arteriala, fumat, alcool, dieta, activitate fizica, somn si sanatate mentala, emotionala si sexuala, este necesara pentru a imbunatati rezultatele reproductive si obstetricale.

b) Prima linie de tratament farmacologic este reprezentata de catre medicatia utilizata pentru inducerea ovulatiei:

  • Letrozole (inhibitor de aromataza);
  • Clomifen citrat (modulator selectiv al receptorilor de estrogeni);
  • Clomifen citrat + metformin;
  • Metformin;
  • Gonadotropine (tratament hormonal).

c) A doua linie de tratament farmacologic este reprezentata de catre:

  • Gonadotropine;
  • Chirurgia laparoscopica ovariana.

d) A treia linie de tratament este reprezentata de catre fertilizarea in vitro:

  • FIV +/- ICSI;
  • IVM (maturare in vitro).